Dans cet article, vous en apprendrez davantage sur l'agonisme partiel de la dopamine. Cet effet est mieux illustré par Abilify (aripiprazole) et et Rexulti (brexipprazole). Ces antipsychotiques/neuroleptiques atypiques de deuxième génération se distinguent de tous les autres antipsychotiques atypiques par un mécanisme d'action différent.
En quoi l'aripiprazole est-il différent?
La majorité des antipsychotiques de deuxième génération (atypiques) bloquent les récepteurs D-2 (dopamine-2) mais aussi généralement autant bloquent les récepteurs 5HT-2a (sérotonine-2a)). Les antipsychotiques de deuxième génération tels que la rispéridone, la ziprasidone et la palipéridone sont tous de puissants antagonistes des récepteurs de la dopamine D2, tandis que la clozapine et la quétiapine sont de faibles antagonistes D2.
Selon les niveaux de dopamine endogène et l'état de signalisation, l'aripiprazole peut agir comme un antagoniste complet, un antagoniste modéré ou un agoniste partiel des récepteurs de la dopamine D2 (D2R), conformément à la pharmacologie prétendument biaisée des ligands.
L'efficacité de l'aripiprazole peut être principalement attribuée à cette combinaison d'agonisme/antagonisme partiel au niveau des récepteurs D2R et de la sérotonine 5-HT1A, ainsi qu'à un antagonisme au niveau des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A.
Pourquoi l'aripiprazole est-il classé comme atypique ?
La raison en est l'aripiprazole action clinique: son risque de certains effets indésirables neurologiques tels que des épisodes de rigidité musculaire aiguë (dystonie) ou de troubles involontaires du mouvement (dyskinésie) est faible, ce qui lui vaut d'être reconnu comme atypique; contrairement aux antipsychotiques à haut risque pour ce type d'effets indésirables, qui sont classés comme typiques.
L'aripiprazole est un agoniste partiel de la dopamine par opposition à un antagoniste ou un bloqueur de la dopamine comme la plupart des antipsychotiques de première génération.
Antagonisme de la dopamine
La dopamine est l'un des neurotransmetteurs présents au niveau de l'espace synaptique, espace entre les neurones. La dopamine est libérée dans l'espace synaptique à partir de vésicules logées dans le neurone pré-synaptique, puis se lie aux récepteurs de la dopamine au niveau du neurone postsynaptique. Considérez cela comme un effet de type clé et serrure où les récepteurs de la dopamine sont des serrures qui s'ouvrent lorsque la « clé » de la dopamine entre dans la serrure.
L'une des hypothèses de la schizophrénie est que dans certaines parties du cerveau, il y a trop de dopamine dans la synapse. On pense que les symptômes positifs de la schizophrénie sont le résultat de toutes ces molécules de dopamine « extra » se liant aux récepteurs de la dopamine.
Les antagonistes de la dopamine se lient aux récepteurs de la dopamine, bloquant ainsi la liaison de la dopamine. Et sans la bonne clé, c'est-à-dire la dopamine, la serrure ne s'ouvre pas; en d'autres termes, comme le problème d'excès de dopamine est corrigé au niveau de la synapse, il n'y a pas d'effets néfastes (symptômes positifs) qui en résultent.
Le problème est que le blocage de la dopamine se produit dans tout le cerveau alors que l'excès de dopamine dans la schizophrénie est limité à des parties spécifiques du cerveau. De plus, dans la schizophrénie, alors que certaines parties du cerveau sont sujettes à un excès de dopamine, d'autres parties connaissent en fait un déficit en dopamine.
Les antagonistes de la dopamine bloquent non seulement les récepteurs dans les endroits où il y en a trop, mais aussi dans les endroits où il n'y a pas assez de dopamine.
C'est pourquoi ces médicaments, bien qu'efficaces pour les symptômes positifs dus au blocage des récepteurs dans les régions du cerveau ayant trop de dopamine, ont également tendance à augmenter les symptômes négatifs, les problèmes cognitifs, ainsi que le risque de parkinsonisme chez les patients qui les prennent, en raison du blocage de dopamine dans les régions du cerveau où il y a trop peu de dopamine. Une solution potentielle à ce problème consiste à utiliser des agonistes partiels.
Agonistes partiels de la dopamine
Un agoniste partiel de la dopamine est une molécule qui se lie au récepteur et l'active partiellement. Considérez-le comme une clé qui s'insère en quelque sorte dans la serrure afin que la porte puisse être agitée mais pas complètement ouverte.
L'effet d'un agoniste partiel de la dopamine est inférieur à l'effet total de la dopamine mais plus qu'une absence totale d'effet, ce qui se produit lorsqu'un récepteur est complètement bloqué. En d'autres termes, un effet partiel.
Cet effet partiel signifie que lorsqu'il y a trop de dopamine autour de l'aripiprazole (un agoniste partiel de la dopamine) en prenant l'espace de dopamine sur les récepteurs et en les activant seulement partiellement, l'effet de l'excès de dopamine sera en fait supprimé.
Cela signifie également que dans les situations où il y a trop peu de dopamine pour activer tous les récepteurs disponibles, l'aripiprazole se liera en fait aux récepteurs inoccupés et son effet, même partiel, s'ajoute désormais à l'effet de la dopamine dans la synapse pour une augmentation nette de l'effet dopaminergique d'une synapse privée de dopamine.
En résumé, l'aripiprazole, en tant qu'agoniste partiel de la dopamine, agit comme un modulateur des effets de la dopamine. Lorsqu'il est présent, il diminue les effets à la fois de l'excès de dopamine (en diminuant l'action de la dopamine lorsqu'il y en a trop) et du déficit (en augmentant l'action de la dopamine lorsqu'il y en a trop peu).